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摘要：本文简要介绍了中国出生缺陷监测的历史和现状，在分析1996～2000年我国部分高危高发和主要先天畸形的发生状况和趋势的基础上，探讨现阶段全国性出生缺陷监测存在的不足及其改进方法。并对出生缺陷监测在病因学研究和公共卫生决策方面的应用做了一些有益的探讨。

关键词：出生缺陷 先天畸形 公共卫生监测 

　　1　前言
　　出生缺陷（birth defects）或先天异常(congenital anomalies)是指胚胎或胎儿在发育过程中发生解剖学和功能上的异常。这些异常可由染色体畸变、基因突变引起，也可由环境致畸因素所致，或是两者共同作用所致[1-3]。出生缺陷包括先天畸形（即胎儿形态结构的异常），也包括功能、代谢、行为异常，如先天性智力低下、遗传代谢性疾病等。按照美国March of Dimes出生缺陷基金会的定义，广义的出生缺陷还包括低出生体重、死胎和流产等。出生缺陷实质上是一大类疾病的总称，涉及到的医学学科范围非常广泛。部分体表或体内严重的结构异常在出生时就可发现，仅凭临床观察即可确诊，但多数出生缺陷特别是一些先天性代谢异常，要到出生后几个月或几年发病，才能被诊断，且需要特殊的检测手段才能检查出来。 
　　出生缺陷监测是指在某一地区（或全国），选择有一定代表性的医院或人群，对其中发生的出生缺陷进行长期，持续的动态观察，将监测期的出生缺陷发生率与事先设置的标准（基线率）进行比较，评估，及时获得出生缺陷的动态变化信息，分析其消长原因，以利于尽快发现和消除致畸因素，提高人口素质[2]。
　　出生缺陷监测是了解出生缺陷发生状况，变化趋势和发生原因的重要手段。不但强调对疾病资料的收集、整理、分析，也强调信息的反馈和利用。目前公认监测是公共卫生的基础，通过监测可以及时发现致畸因素，提出干预措施，以预防及减少出生缺陷。
　　2　我国出生缺陷监测的发展历史
　　1958～1959年发生了震惊世界的反应停（Thalidomide）悲剧，使许多国家或地区开始重视出生缺陷监测。1964年英国、以色列、芬兰等10多个国家或地区率先开展了出生缺陷监测[2]。为了及时沟通各国的监测信息，1974年成立了国际出生缺陷监测信息交换所（International clearinghouse for birth defects monitoring systems， ICBDMS），通过定期交换资料，开展国际性协作研究，提供咨询和援助等方式，及时发现致畸因素，采取措施，以防止反应停悲剧的重演[4,5]。
　　20世纪80年代以前，我国关于出生缺陷研究的资料较少，仅有少量细胞遗传学研究、遗传病以及畸形个例报告。肖坤则等于1981年在成都市进行了出生缺陷的现况调查。此后，一些省市如北京、上海、天津也陆续开展了这方面的研究。这一阶段的研究以横断面调查居多，分析性研究较少。现况调查不能反应发生率的消长情况，不利于及时掌握资料，推断病因，有效采取预防措施和评价其效果。肖坤则等最早于1982年在成都7所医院进行了出生缺陷监测。连志浩等于1983年在北京、甘肃、安徽、辽宁、江西等省市的部分市县开展了出生缺陷监测。
　　由于各地区开展的监测工作目的、范围不同、出生缺陷的种类繁多，分类方法不统一，不能加以综合分析以反映全国发生状况。1986年10月至1987年9月在卫生部领导下，由华西医科大学牵头以科研项目形式在全国29省(市、自治区)945所医院对120多万围产儿进行了出生缺陷监测，该项目为国家“七五”攻关课题之一，基本摸清了我国出生缺陷的种类、顺位和分布，并编著出版了《中国出生缺陷地图集》[3,6,7]。为了掌握我国严重、高发出生缺陷发生的变动趋势，为病因研究、制定和评价预防措施提供依据，于1988年卫生部将出生缺陷监测转为常规工作。 
　　本着经济高效，集中管理的原则，原卫生部妇幼司决定将全国出生缺陷监测、孕产妇死亡监测和5 岁以下儿童死亡监测三网监测点合并，并于1996年1月正式实施，即所谓的“三网合一”，形成了统一的全国妇幼卫生监测网络[8,9]。北京大学也在我国江苏、浙江、河北的部分市县建立了区域性的出生缺陷人群监测系统[10]。本文主要针对全国性的监测进行讨论。
　　3　我国出生缺陷监测的现状
　　3.1 监测方法
　　全国性的出生缺陷监测采用医院监测方法，纳入132个监测市县的460～480所医院，年监测围产儿数45～50万。监测对象为孕28周住院分娩的围产儿，包括活产、死胎，死产和7天内死亡的围产儿。重点监测23种主要的和高发的先天畸形。收集缺陷儿的畸形诊断信息、出生孕周、体重等一般信息、母亲孕早期患病、服药、接触农药及其他有害因素的信息，收集但没有专门设置母亲既往异常生育史、家族遗传史的调查项目。建立统一的质量控制方法和指标考核体系，采取监测医院、省市和国家三级质量检查体系，要求分娩数和畸形漏报率低于1％，数据项填报错误低于1％，数据计算机录入错误低于1‰。主要分析指标为出生缺陷发生率，定义为每万例围产儿中的出生缺陷发生数[8,9]。实质上出生缺陷发生率是一个患病率性质的指标，受监测方法、监测对象、监测期限、诊断水平、监测系统的稳定性等因素影响。因此，对特定缺陷的发生率进行分析比较，要结合上述因素综合考虑。国际出生缺陷监测中心的各成员监测方案和对象均不一致，一般不进行发生率的横向对比，而强调在同一监测系统中对出生缺陷发生率的变化趋势进行长期观察、分析，了解变化规律和原因[4,5]。
　　3.2 主要先天畸形的监测结果
　　神经管缺陷（Neural tube defects，NTDs）、总唇裂（Cleft lip with or without cleft palate，CL/P）以及先天性心脏病（Congenital heart defect，CHDs）一直是我国围产儿中高发的畸形，我们对1996～2000年的监测结果作一简单述评，并介绍了唐氏综合征、尿道下裂畸形的发生状况。
　　3.2.1 NTDs的发生状况
　　NTDs在20世纪90年代中期前，发生率一直居于首位。1986年发生率为27.40/万，下降到2000年为11.96/万，15年间下降幅度达56.35%。1996～2000年继续保持下降趋势，发生率分别为13.56/万、11.96/万；存在明显的南北地域差异，北方省份发生率明显高于南方省份[7,11-14]。ICBDMS的资料显示，英格兰和威尔士1974－1979年发生率为28.25／万，1999年为1.55／万，下降幅度达94.5%。日本1974－1979年为11.96／万，1999年为6.52／万，下降幅度为45.5%[4,5]。大多数国家或地区的神经管缺陷发生率均呈现下降趋势，这可能得益于产前超声诊断技术以及育龄妇女增补叶酸的措施[15-18]。1996～2000年我国神经管缺陷发生率下降变缓，其下降趋势主要由无脑畸形所致，脊柱裂和脑膨出发生率无明显波动[12]。这从一个侧面说明我国各级医院对无脑畸形的产前诊断水平有了很大的提高，同时提醒还应当继续加强对脊柱裂和脑膨出畸形的产前诊断。结合妊娠期保健开展一些干预项目，进一步降低其发生率。目前发达国家的神经管缺陷发生率基本都在10/万以下[4,5]。随着产前诊断水平的提高，理论上平均孕周应当向28靠近。产前诊断比例理论上应当和死胎死产率接近。我国目前神经管缺陷的平均出生孕周大于35周。产前诊断的主要手段B超对NTDs敏感性可达93.1%，其中无脑为100%，脊柱裂为75.5%，脑膨出为53.8%[15]。所以我国的神经管缺陷发生率还有下降空间[12]。
　　3.2.2 CL/P的发生状况
　　CL/P发生率在13.46/万～14.51/万之间，无长期趋势。其中乡村发生率高于城镇，男性发生率高于女性[19]。ICBDMS多数成员的CL/P发生率在10/万左右，日本采用医院监测方案，监测期限为妊娠22周到产后7天，同期发生率高于我国[4,5]。CL/P是一种多因素疾病，遗传和环境因素均起着一定作用，是病因学研究的热点之一。部分研究认为，妇女妊娠期补充叶酸和多种维生素，可降低胎儿患CL/P的风险[20，21]。
　　3.2.3先天性心脏病的发生状况
　　近年来，我国先天性心脏病发生率有明显的上升，1996年为6.15/万，2000年为11.40/万，值得注意[22]。根据ICBDMS的资料，部分国家和地区的先天性心脏病发生率都出现上升趋势，如澳大利亚的法乐综合征发生率1980～1985年为0.96／万，1998年为2.74/万，上升幅度为185.4%；加拿大大血管易位发生率1985～1989年为3.76／万，1998年为4.81／万，上升幅度为27.9%[4,5]。推测可能与产前诊断技术的提高以及新生儿早期诊断技术的提高有密切的关系。目前先天性心脏病的病因不明，也是多基因易感性疾病，部分人群研究的结果提示妇女妊娠期间补充叶酸和多种维生素也能降低胎儿患病的风险[21,23]。
　　3.2.4 其他主要出生缺陷的发生状况
　　1996～2000年期间，唐氏综合征发生率变动在1.53/万～2.40/万间，无长期趋势，上海、浙江等省份的发生率明显高于全国平均水平，推测与诊断水平有关[22]。
　　尿道下裂发生率继续上升，值得进一步研究[24，25]。有学者认为这和近年来的环境类激素污染有关。国外有大量文献报告，由洗涤剂、农药及塑料工业向环境排放的物质及其分解产物，可在自然界产生一系列的环境类激素污染物。如洗涤剂中的烷基化苯酚类、制造塑料制品过程中使用的添加剂、增塑剂等。此外，过去广泛使用的有机氯农药至今在土壤、水及植物中的残留量仍然较高。这些污染物在自然界中降解到一定程度后，均被发现具有雌激素样的活性[26-28]。如果在胚胎早期受到此类物质的作用则可导致性别分化的障碍。
　　3.2.5 我国出生缺陷的总体发生状况
　　一般认为，当一个国家或地区的婴儿死亡率降到40％左右时，出生缺陷就成为很重要的公共卫生问题。国外研究表明，随着人均国内生长总值（GDP）的增长，围产儿死亡和婴儿死亡中出生缺陷占的比例会越来越高，两者之间为正相关关系 [29，30]。沿海经济发达省市，如上海市1990～1999年和青岛市1990～2001年的围产儿首位死因已经是先天畸形[31，32]。我们的监测结果显示死亡围产儿中出生缺陷的发生率城镇高于乡村，沿海和内地高于边远地区，以内地最高[33]。出生缺陷已经成为围产儿死亡的首位死因[34-37]。且近年来，我国出生缺陷受累儿童逐年增加[33]，可见出生缺陷已逐渐成为我国的主要公共卫生问题之一[33，38]。
　　4　出生缺陷监测的完善和发展
　　4.1监测方法的局限性
　　有两种出生缺陷监测的方法，以医院为基础的哨点监测模式和以社区为基础的人群监测模式[2,4,5]。前者是对监测医院内符合条件的监测对象进行观察，其诊断水平较高，实施相对容易，监测结果可以部分反映监测地区的发生水平和趋势。但由于各地住院分娩率不一，监测期限较短，还存在一定的选择性偏倚等，这些因素使监测结果只能在一定程度上反映监测地区的水平。人群监测方法是选择一定地区或市县作为监测范围，对监测范围内所有符合条件的对象进行监测，并获得反映实际人群的真实数据。人群监测方法能真实地反映监测地区的实际水平，但相对来说，投入的人力、物力和财力要大，对监测人员的要求相对要高。
　　由于历史的原因，全国出生缺陷监测在1986年建立时，考虑到我国社会经济和妇幼卫生发展水平，根据世界卫生组织的建议，采用了适合发展中国家的医院监测方法。但随着社会和医疗技术的不断发展，建立以人群为基础的出生缺陷信息系统是形势所需，也是对医院出生缺陷监测方法的进一步完善，ICBDMS的成员在10年前有70％左右采用了医院监测方法，而如今则有80％的成员采用人群监测方法[4，5]。近年来，我国也对人群监测的方法和可行性进行的探索，2003年在天津、辽宁北宁、福建建瓯、河南巩义、湖北罗田5个地区开展了人群监测的试点工作。由医院监测转为人群监测是出生缺陷监测的一个发展趋势。
　　4.2 资料收集方法
　　迄今为止，全国出生缺陷监测采用的仍然是手工收集资料的方式。上一年的数据在次年的年末才能分析总结完毕，这导致数据时效性较差，利用滞后。2003年在我国爆发的SARS疫情，促使政府和研究人员高度重视公共卫生信息系统的建设。出生缺陷监测作为公共卫生监测的一个分支，应尽快实现监测系统的信息化，保证信息收集、分析、处理和反馈体系高效迅速运转，提高数据的即时性和准确性。对公共卫生决策而言，数据的时效性非常重要，只有及时准确地获得监测信息，才能根据实际情况作出决策。目前国家已经把妇幼卫生监测纳入公共卫生信息体系的建设。因此，利用现代信息技术改造和发展出生缺陷监测势在必行。
　　4.3 监测的几个关键问题
　　4.3.1畸形诊断的准确性
　　随着监测工作的深入开展，各级监测医院对畸形的诊断水平有了很大提高。但是还需要加强对内脏畸形的诊断，提高尸解率。一些畸形必须开展特殊的诊断方法，如1996～2001年唐氏综合征的平均染色体检查率为51.3％，2001年达到60.5％，尚须进一步加强[22]。对出生缺陷疾病特征的描述和分类也邀加强，如先天性心脏病的临床分型。
　　4.3.2暴露因素的收集
　　危险因素的收集为病因学研究和实施干预措施提供依据，这也是出生缺陷监测的主要任务之一。监测方案简单收集了母亲妊娠早期暴露情况，但多属定性资料。今后要加强环境和遗传两方面暴露因素的收集。针对特殊的危险因素，作一些专题调查和研究。必须加强家族史的收集，有助于评价再发风险。从2003年起，全国的医院监测和人群监测试点均增加了对该项数据的收集。
　　4.3.3产前诊断和孕期保健
　　一些产前诊断敏感性畸形，如神经管缺陷，可以通过产前诊断后，选择性流产降低发生率。对一些严重畸形这是有效的二级预防措施。产前诊断技术的飞速发展，使肢体短缩、先天性心脏病的产前诊断准确性也有了大幅度的提高。
　　4.4 出生缺陷监测的应用拓展
　　应用拓展集中在两个层面，其一为科学研究服务，利用出生缺陷监测网络和流行病学调查现场开展病因学研究，致畸因素的危险度评价，人群干预措施的评价等等。国际出生缺陷信息交换所在1997年启动的“MTHFR project”国际合作项目可以提供有益的参考[4，5]。该项目主要研究5，10亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态型与叶酸、NTDs的关系。首先通过各国的出生缺陷监测网络调查不同群体MTHFR C677T的基因型分布情况，然后调查不同基因型的妇女孕期血浆叶酸水平的变化以及NTDs的发生情况，研究孕期增补叶酸的预防作用。其调查对象包括新生儿，孕妇及其配偶。综合利用了遗传学、分子生物学和流行病学的方法和技术在群体水平研究NTDs的病因并探索和评价叶酸对NTDs的预防作用[5]。ICBDMS的多个成员参加了该项目。人类基因组计划完成以后，促使生命科学研究形成与之相适应的新的策略和研究对策，这对流行病学研究和出生缺陷监测也不例外。怎样有效利用基因组学的研究方法和成果来为出生缺陷的病因学研究服务，引起了众多研究者的注意，基因组学的诞生和发展基本和另外一门学科遗传流行病学处在同一历史时期，后者综合利用了其他学科的方法和技术，并且在出生缺陷研究领域得到广泛应用，ICBDMS的“MTHFR project”从方法学角度就可划分在这一领域。当然，出生缺陷涵盖的疾病范围广泛，其病因学研究本身已经是多学科交叉的产物。我国的出生缺陷监测也应该借鉴这些有益的经验，利用其网络优势和现场优势为科学研究服务，也借助科研项目推动自身的发展。
　　其二是为国家的公共卫生决策服务。首先要提高监测数据的准确性和时效性，这依赖于加强监测系统信息化，以及对数据分析方法的改进。卫生决策部门更注重对出生缺陷发生趋势及宏观层面影响因素的掌握，因此开展出生缺陷发生率的预测模型和预测方法研究，以及出生缺陷发生率和经济发展，医疗卫生投入等的相关性研究显得十分重要。我国卫生决策部门也重视出生缺陷监测数据的利用，但还需进一步加强。
　　世界范围内的出生缺陷问题日益突出，出生缺陷监测越来越受到重视，截止2003年ICBDMS已经有35个国家或地区的成员长期开展监测[5]，进行国际科研合作。提高出生人口素质是实现我国人口环境资源可持续发展的基本保障。出生缺陷所带来的健康损失和疾病负担已经引起了全社会的重视。而监测可以动态反应各种畸形的变化趋势，探索病因，进而针对性的提出综合干预措施，并且可对干预措施的效果进行评价。除了全国的医院监测网络和人群监测试点以外，目前全国31省市自治区都建立有各自的省级监测系统。我国已经制定了《中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划（2002～2010年）》[38]，出生缺陷监测在病因学研究和公共卫生决策方面有着良好的发展前景。

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